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政策法規(guī)

藥品上市許可持有人制度—我國藥品注冊制度改革的突破口

  2015年8月,國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)〔2015〕44號)揭開了深化我國藥品監(jiān)管制度改革的大幕。此輪改革的目的不僅在于解決審評審批積壓、申報資料質(zhì)量不高、仿制藥質(zhì)量不高等實際問題,更在于建立一個科學(xué)、有效和完善的藥品監(jiān)管體制。在這一監(jiān)管體制中,藥品上市許可持有人制度可謂其重要支柱之一。
  此后,第十二屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第十七次會議“授權(quán)國務(wù)院在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川十個省、直轄市開展藥品上市許可持有人制度試點,允許藥品研發(fā)機構(gòu)和科研人員取得藥品批準(zhǔn)文號,對藥品質(zhì)量承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任?!苯?jīng)深入研究和廣泛征求意見,國務(wù)院于2016年6月6日正式發(fā)布《藥品上市許可持有人制度試點方案》(國辦發(fā)〔2016〕41號,以下簡稱《方案》)。這意味著,藥品上市許可持有人制度作為深化藥品監(jiān)管體制改革的重頭戲業(yè)已登臺。通過試點,它將進一步在實踐中驗證其科學(xué)性和可行性,并將成為正在醞釀修訂的《藥品管理法》的核心制度之一,進而在我國藥品領(lǐng)域全面推廣實施。我國藥品注冊制度將形成以藥品上市許可持有人制度為中心的新制度。
  一、改革現(xiàn)行藥品注冊制度對我國藥品行業(yè)發(fā)展的制約
  藥品是關(guān)乎人民群眾生命健康的不可或缺的特殊商品。隨著我國經(jīng)濟社會發(fā)展,人民群眾對于藥品安全性和有效性的期待不斷提高。老百姓在盼望用上“放心藥”的同時,也在期待著有更多“好藥”進入市場。
  與歐、美、日等藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)達國家和地區(qū)不同,在我國現(xiàn)行藥品注冊制度是上市許可與生產(chǎn)許可“捆綁制”的管理模式,也就是說,藥品上市許可(藥品批準(zhǔn)文號)只頒發(fā)給具有《藥品生產(chǎn)許可證》的生產(chǎn)企業(yè),藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員則不具備獨立獲取藥品上市許可的資質(zhì)。這種“捆綁制”的制度設(shè)計,自上世紀(jì)80年代以來是惟一的上市許可模式。在市場經(jīng)濟秩序尚未建立、社會研發(fā)創(chuàng)新能力有限、企業(yè)以仿制藥生產(chǎn)為主的情況下,以藥品生產(chǎn)為基礎(chǔ)進行注冊和監(jiān)管尚有其一定的合理性。但是,隨著我國市場經(jīng)濟體制逐步完善,醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新研發(fā)能力不斷發(fā)展,人民群眾對安全、有效和可及藥品的需求不斷增長的情況下,這種“捆綁制”注冊管理的弊端日益凸顯,已成為制約我國藥品行業(yè)進一步發(fā)展的因素之一。
  首先,藥品研發(fā)動力不足。由于上市許可和生產(chǎn)許可捆綁在一起,為把研發(fā)成果轉(zhuǎn)化為可使用的醫(yī)藥產(chǎn)品,研發(fā)者或投資建廠,從而導(dǎo)致成本增大,無力再從事其他新藥研究;或追求短期利益,進行技術(shù)轉(zhuǎn)讓,從而不再關(guān)心藥品的進一步改進和完善;甚至還有一些研發(fā)者采用“暗箱操作”的手法私下多次轉(zhuǎn)讓、分段轉(zhuǎn)讓或“重復(fù)研發(fā)”,導(dǎo)致藥品研發(fā)低水平重復(fù)和創(chuàng)新乏力等一系列問題。
  其次,行業(yè)資源配置效率低下。生產(chǎn)企業(yè)為追求市場效益,不斷擴大藥劑生產(chǎn)的品種或建設(shè)新的生產(chǎn)線,從而造成藥品生產(chǎn)重復(fù)建設(shè)和生產(chǎn)設(shè)備閑置率過高的虛假“繁榮”;更有少數(shù)企業(yè)以劑型、包裝、規(guī)格等不同為由重復(fù)申報批準(zhǔn)文號,造成上市許可泛濫和空置,影響我國制藥行業(yè)的良性有序發(fā)展和創(chuàng)新。
  再次,相關(guān)主體權(quán)責(zé)不清。現(xiàn)行許可制度并未清晰界定藥品生產(chǎn)者、經(jīng)營者和醫(yī)療機構(gòu)等相關(guān)主體的法律責(zé)任,導(dǎo)致其各管一段,沒有對藥品質(zhì)量在其整個生命周期始終負擔(dān)全責(zé)的主體,既使得患者權(quán)益得不到有效的法律保障,又無法保障藥品質(zhì)量在其整個生命周期中的系統(tǒng)監(jiān)控。尤其是現(xiàn)行制度沒有明確規(guī)定研發(fā)者的法律責(zé)任,導(dǎo)致研發(fā)者以技術(shù)轉(zhuǎn)讓為由將質(zhì)量責(zé)任轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)企業(yè),從而使藥品質(zhì)量無法自始至終地得到一致性保障,更無法有效地形成上市后藥品不良反應(yīng)的監(jiān)控和改進。
  最后,政府行政資源浪費?!袄墶北O(jiān)管雖然曾經(jīng)起到了嚴(yán)格監(jiān)管的作用,但由于該制度內(nèi)在的不足,導(dǎo)致監(jiān)管部門把大量資源浪費在低水平重復(fù)申報的審評審批上,無法形成有效的藥品全生命周期的監(jiān)管,無力推動藥品產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新,也難以建立科學(xué)、有效的藥品監(jiān)管體制。
  上述現(xiàn)行藥品注冊制度的不足已充分證明該制度與我國藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展不相適應(yīng),亟須通過深層制度改革破解僵局,以切實提升藥品質(zhì)量、推動藥品創(chuàng)新。
  二、上市許可持有人制度是深化藥品注冊制度改革的突破口
  藥品上市許可持有人制度落地試點標(biāo)志著我國藥品注冊制度改革的深化。所謂藥品上市許可持有人制度,通常指擁有藥品技術(shù)的藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)等主體,通過提出藥品上市許可申請并獲得藥品上市許可批件,并對藥品質(zhì)量在其整個生命周期內(nèi)承擔(dān)主要責(zé)任的制度。在該制度下,上市許可持有人和生產(chǎn)許可持有人可以是同一主體,也可以是兩個相互獨立的主體。根據(jù)自身狀況,上市許可持有人可以自行生產(chǎn),也可以委托其他生產(chǎn)企業(yè)進行生產(chǎn)。如果委托生產(chǎn),上市許可持有人依法對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負全責(zé),生產(chǎn)企業(yè)則依照委托生產(chǎn)合同的規(guī)定就藥品質(zhì)量對上市許可持有人負責(zé)??梢?,上市許可持有人制度與現(xiàn)行藥品注冊許可制度的最大區(qū)別不僅在于獲得藥品批準(zhǔn)文件的主體由藥品生產(chǎn)企業(yè)擴大到了藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員,而且對藥品質(zhì)量自始至終負責(zé)的主體也更為明確,從而有利于確保和提升藥品質(zhì)量。也就是說,以藥品上市許可持有人制度試點為突破口,我國藥品注冊制度將由上市許可與生產(chǎn)許可的“捆綁制”,向上市許可與生產(chǎn)許可分離的“上市許可持有人制度”轉(zhuǎn)型。
  推動這一制度轉(zhuǎn)型的必要性包括以下四個方面。
  第一,有利于藥品研發(fā)和創(chuàng)新。藥品上市許可和生產(chǎn)許可分離的管理模式有助于研發(fā)者獲得和集中資金、技術(shù)和人力進行持續(xù)研究和新藥研發(fā);有助于明確和強化研發(fā)者在藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通和使用的整個周期中承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任,促使其不斷改進和完善技術(shù),保障藥品安全,提高藥品質(zhì)量;有助于改變研發(fā)者為眼前利益而“一女多嫁”或“隱形持有”的現(xiàn)象;有助于成為上市許可持有人的研發(fā)者通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓、委托生產(chǎn)或其他合作形式生產(chǎn)藥品,提高現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備利用率,促進藥品產(chǎn)業(yè)的專業(yè)化分工,真正實現(xiàn)產(chǎn)學(xué)研緊密結(jié)合的機制,從而改變我國藥品研發(fā)投入不足和研發(fā)乏力的被動局面。
  第二,有利于優(yōu)化行業(yè)資源配置。該制度有利于改變生產(chǎn)企業(yè)把“批文號”作為資本,以逐利為導(dǎo)向,忽視藥品安全,低層次重復(fù),低水平發(fā)展的表面“繁榮”,而實際上設(shè)備重復(fù)或空置浪費的混亂現(xiàn)狀,進而優(yōu)化藥品產(chǎn)業(yè)的資源配置;有利于藥品研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)的優(yōu)勝劣汰、結(jié)構(gòu)調(diào)整和升級換代。
  第三,有利于提升行政監(jiān)管效能。該制度能夠使藥品監(jiān)管機構(gòu)集中精力和資源建立與上市許可持有人進行溝通交流的穩(wěn)定和有效機制,對“上市許可申請”進行全過程監(jiān)管并落實其主要責(zé)任;能夠以“上市許可持有人”為龍頭,并通過其在藥品整個生命周期的全程參與和監(jiān)管,形成“政府主導(dǎo)、多元參與”的藥品監(jiān)管新模式。
  第四,有利于厘清各主體法律責(zé)任。該制度有助于厘清和落實藥品生命周期中所有參與方的法律責(zé)任,強化研發(fā)者、生產(chǎn)者和其他參與者的藥品質(zhì)量、安全責(zé)任意識,有利于在發(fā)生藥品安全事件時明確各主體相應(yīng)的法律責(zé)任,更好地保障用藥者的健康權(quán)益。
  盡管該制度可能具有上述優(yōu)勢和效果,但是,若不考慮我國國情而機械地照搬域外國家和地區(qū)的做法,有可能會出現(xiàn)上市許可持有人數(shù)量過多、素質(zhì)不高、不利于進行藥品上市后監(jiān)管、藥品質(zhì)量風(fēng)險失控等一系列問題。因此,在我國建立上市許可持有人制度還應(yīng)當(dāng)考慮我國現(xiàn)實國情和可行性等具體問題。當(dāng)前上市許可持有人試點規(guī)劃已充分考慮到了上述情況和循序漸進式制度轉(zhuǎn)軌的可行性,通過頂層設(shè)計,搭建出我國上市許可持有人制度的基本框架。在方向已經(jīng)明確的前提下,堅定不移地推動這一制度的建立和完善則成為深層制度改革成敗的關(guān)鍵。
  三、我國上市許可持有人制度的建構(gòu)
  建立上市許可持有人制度是我國藥品注冊制度改革的核心內(nèi)容?!斗桨浮肪驮撝贫鹊脑圏c內(nèi)容、試點藥品范圍、申請人和持有人條件、受托生產(chǎn)企業(yè)條件、申請人和持有人的義務(wù)與責(zé)任、受托生產(chǎn)企業(yè)的義務(wù)與責(zé)任、持有人的申請、監(jiān)督管理等八方面進行了規(guī)劃。從宏觀角度看,《方案》主要規(guī)范了以下三個問題。
  第一,上市許可持有人制度試點的基本框架和長遠發(fā)展趨勢?!斗桨浮分械摹耙?試點內(nèi)容”、“二. 試點藥品范圍”和“九. 其他”分別就上市許可持有人制度的基本內(nèi)容、制度試點的藥品品種范圍、時間和區(qū)域范圍進行了規(guī)定。
  如前所述,上市許可持有人制度最明顯的變化是把獲得藥品批準(zhǔn)文件的主體由原先的藥品生產(chǎn)企業(yè)擴大到了藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員??梢灶A(yù)見,開展上市許可持有人制度試點后,將出現(xiàn)“上市許可持有人”和“批準(zhǔn)文號持有人”并存以及相應(yīng)的兩種管理方式的“雙軌制”現(xiàn)象。在十個省市試點區(qū)域內(nèi),藥品生產(chǎn)企業(yè)按照原先“捆綁制”的方式獲得的批準(zhǔn)文號仍然有效;與此同時,藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員和具有研發(fā)機構(gòu)和人員的藥品企業(yè)可以就《方案》實施后批準(zhǔn)上市的新藥、與原研藥質(zhì)量和療效一致的仿制藥和已批準(zhǔn)上市的部分藥品申請成為“上市許可持有人”。在三年試點期內(nèi),該制度將通過實踐得以建立和完善,其經(jīng)驗將進一步上升為法律,最終在藥品領(lǐng)域全面推廣實施。屆時,主管部門仍可通過“雙軌制”實現(xiàn)新制度與舊制度此消彼長的逐步銜接和融匯。例如,通過藥品再注冊和再評價制度或批準(zhǔn)文號收費制,引導(dǎo)企業(yè)通過加強研發(fā)向上市許可持有人轉(zhuǎn)型,或成為單一的合同或合作生產(chǎn)企業(yè);同時逐步清理、淘汰市場上的“廢舊”批準(zhǔn)文號,調(diào)整藥品行業(yè)的資源配置和結(jié)構(gòu)優(yōu)化,最終雙軌合一,建立單一的上市許可持有人制度。
  第二,上市許可持有人制度的申請資質(zhì)和程序?!斗桨浮分械摹叭? 申請人和持有人條件”、“四. 受托生產(chǎn)企業(yè)條件”和“七. 持有人的申請”分別對申請人和持有人、受托生產(chǎn)企業(yè)各自須具備的條件、以及對不同藥品和不同類別申請程序進行了規(guī)范。
  上市許可持有人制度必須面對的棘手問題是如何建立新型的藥品監(jiān)管模式和藥品之風(fēng)險控制機制。這一問題既關(guān)乎廣大人民群眾的生命健康安全,更是“上市許可持有人制度試點能否成功”的關(guān)鍵所在?!斗桨浮穼λ幤纷陨暾埲撕蜕鲜谐钟腥?、受托生產(chǎn)企業(yè)的資質(zhì)分別作了規(guī)定。就申請人和持有人而言,確保注冊上市藥品風(fēng)險可控的關(guān)鍵措施是要求其“具備藥品質(zhì)量安全責(zé)任承擔(dān)能力”,即提供“藥物臨床試驗風(fēng)險責(zé)任承諾書”及“藥品質(zhì)量安全責(zé)任承諾書”等相關(guān)文件,以擔(dān)保協(xié)議或者保險合同的形式確保其“質(zhì)量安全責(zé)任承擔(dān)能力”。就受托生產(chǎn)企業(yè)而言,主要考察的是其是否持有相應(yīng)藥品生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》以及藥品GMP證書。
  當(dāng)然,具備相應(yīng)資質(zhì)并不代表相關(guān)主體就能夠直接成為上市許可持有人。符合資質(zhì)的申請人須在取得藥品上市許可及藥品批準(zhǔn)文號之后,才能夠成為上市許可持有人。這意味著,藥品審評審批的標(biāo)準(zhǔn)并不會因上市許可持有人制度的實施而降低,相反,上市許可持有人制度進一步用持有人(即藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員)的“藥品質(zhì)量安全責(zé)任承擔(dān)能力”要求取代了現(xiàn)行“捆綁制”下的單一企業(yè)責(zé)任能力,并進一步發(fā)揮市場在資源配置中的決定作用,以擔(dān)保協(xié)議或者保險合同的形式落實了持有人的責(zé)任能力?!斗桨浮穬H僅是啟動上市許可持有人制度的框架式指引,更多的細節(jié)仍然需要在試點實踐中充實和完善。例如,上市許可持有人的質(zhì)量安全責(zé)任承擔(dān)能力不僅僅基于相關(guān)文件的證明,更應(yīng)當(dāng)基于其系統(tǒng)和完善的質(zhì)量控制機構(gòu)和機制的建立,而這一機構(gòu)和機制才是其在藥品生命周期中能夠切實對藥品質(zhì)量擔(dān)負起責(zé)任的制度保障。雖然《方案》提到了監(jiān)管部門在上市后“督促持有人建立嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系,確保責(zé)任落實到位”的責(zé)任,但并未把持有人在整個藥品生命周期中的首要責(zé)任點明確。因此在試點過程中,上市許可持有人內(nèi)部的監(jiān)管機構(gòu)和機制的建立應(yīng)當(dāng)成為改革的重點。只有這一機構(gòu)和機制建立并完善了,藥品主管部門才能真正發(fā)揮“主管”作用,才能更好地推動“多元參與”、“社會共治”的藥品監(jiān)管新模式,實現(xiàn)藥品監(jiān)管體制創(chuàng)新。
  第三,上市許可持有人制度中各利益相關(guān)方的義務(wù)與責(zé)任?!斗桨浮分械摹拔? 申請人和持有人的義務(wù)與責(zé)任”、“六. 受托生產(chǎn)企業(yè)的義務(wù)與責(zé)任”和“八. 監(jiān)督管理”分別就上市許可持有人和生產(chǎn)企業(yè)的義務(wù)與責(zé)任、以及藥品監(jiān)管部門的職責(zé)和監(jiān)管方式進行了規(guī)范。
  注冊申請人和上市許可持有人在藥品研發(fā)注冊、生產(chǎn)、流通、監(jiān)測與評價等環(huán)節(jié)均應(yīng)承擔(dān)相應(yīng)義務(wù),并承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。這樣的義務(wù)與責(zé)任設(shè)計,實際上明確了上市許可持有人作為藥品全生命周期中質(zhì)量首要負責(zé)人的地位。持有人如果通過合同約定的方式委托開展藥品生產(chǎn)和銷售,就必須根據(jù)合同對其委托的生產(chǎn)、經(jīng)營等主體進行監(jiān)管,督促其遵守有關(guān)法律法規(guī)規(guī)定,落實生產(chǎn)、經(jīng)營等環(huán)節(jié)的質(zhì)量責(zé)任。
  對廣大消費者而言,上市許可持有人制度也能更好地保障用藥者的合法權(quán)益。簡而言之,當(dāng)批準(zhǔn)上市藥品造成人身損害時,持有人、受托生產(chǎn)企業(yè)、銷售者負有法律上的連帶責(zé)任,消費者可以向其任何一方請求賠償;賠償后,賠償方再根據(jù)實際責(zé)任歸屬依法向負有責(zé)任的一方進行追償。這種制度設(shè)計將消費者的合法權(quán)益放置在了優(yōu)先地位,無論出現(xiàn)問題的是藥品生命周期中的哪一方,消費者的利益都必須首先得到合理維護;同時它也把上市許可持有人置于藥品風(fēng)險管控的中心地位,使其在藥品整個生命周期中都承擔(dān)藥品質(zhì)量首要責(zé)任人的角色。從藥品研發(fā)生產(chǎn)的一般經(jīng)驗看,上市許可持有人是研發(fā)的主體,應(yīng)當(dāng)對藥品的功效和質(zhì)量有最透徹的了解,應(yīng)當(dāng)有對生產(chǎn)、經(jīng)營和使用的監(jiān)管能力,因此將其定位為首要質(zhì)量責(zé)任人恰如其分,完全符合藥品風(fēng)險控制的規(guī)律。
  在新的注冊制度推進過程中,各級藥品監(jiān)管部門還須加強主動公開,既讓行政相對人掌握監(jiān)管環(huán)境動態(tài)變化、享有市場主體應(yīng)有的權(quán)益,又讓廣大消費者充分知曉產(chǎn)品信息、促進安全合理用藥。監(jiān)管部門必須清醒地看到藥品行業(yè)發(fā)展的趨勢和規(guī)律,與時俱進,改革監(jiān)管模式,從而更好地履行其監(jiān)管職責(zé)。監(jiān)管部門不僅要建立健全對上市許可持有人的監(jiān)管體制,而且要延伸到對受托生產(chǎn)和經(jīng)營的企業(yè)進行監(jiān)管;不僅要在審評審批等節(jié)點上進行靜態(tài)監(jiān)管,而且要對藥品全生命周期進行動態(tài)監(jiān)管;不僅要自身切實負起監(jiān)管責(zé)任,而且要通過上市許可持有人制度推動“多元參與”和“社會共治”新監(jiān)管模式和體制的形成。
  四、結(jié)語
  “試玉要燒三日滿,辨材須待七年期”。實踐是檢驗真理的標(biāo)準(zhǔn),也最終考察一項制度能否真正良好運行的試金石。藥品上市許可持有人制度試點有利于藥品研發(fā)和創(chuàng)新、優(yōu)化行業(yè)資源配置、提升藥品監(jiān)管功效、厘清各主體法律責(zé)任。它不僅標(biāo)志著我國藥品注冊制度的一次重大轉(zhuǎn)型,而且是藥品監(jiān)管體制改革深化的突破口,預(yù)示著藥品監(jiān)管體制的浴火重生。
  作者簡介:王晨光,清華大學(xué)法學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師,清華大學(xué)法學(xué)院衛(wèi)生法研究中心、藥事法研究所主任,中國衛(wèi)生法學(xué)會副會長。


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